Mezopotamya medeniyetlerinin sona ermesinin nedenleri farklılık göstermekle birlikte, genel olarak şunlar sayılabilir:
-
Dış istilalar: Mezopotamya medeniyetleri birçok dış güç tarafından saldırıya uğramış ve yıkılmışlardır. Örneğin Sümerler Akadlar tarafından, Akadlar Gutlar tarafından, Babiller Asurlular tarafından, Asurlular Yeni Babil İmparatorluğu tarafından, Yeni Babil İmparatorluğu Persler tarafından istila edilmişlerdir.
-
İç çekişmeler: Mezopotamya medeniyetleri arasında sürekli bir rekabet ve savaş hali vardı. Bu da onların birlik olmalarını ve güçlenmelerini engelledi. Örneğin Sümer kent devletleri arasında çıkan savaşlar onların zayıflamasına ve Akadların yükselmesine neden oldu.
-
Doğal afetler: Mezopotamya medeniyetleri nehirlerin taşması, kuraklık, sel gibi doğal afetlerden de etkilenmişlerdir. Bu da onların tarım ve ticaret faaliyetlerini olumsuz yönde etkilemiş ve ekonomik krizlere yol açmıştır.
-
Kültürel çeşitlilik: Mezopotamya medeniyetleri farklı kökenli ve dilli halklardan oluşuyordu. Bu da onların ortak bir kimlik ve kültür oluşturmasını zorlaştırdı. Ayrıca farklı din ve inançlara sahip olan halklar arasında anlaşmazlıklar ve çatışmalar da yaşanmıştır.