Safevilerin Şiilik propagandası ve Osmanlı topraklarında çıkardığı isyanlar, Osmanlı Devleti’nin iç istikrarını ve sınırlarını koruma açısından büyük bir tehdit oluşturmuştur. Bu isyanlar, Osmanlı topraklarında dini ve etnik farklılıkların birleşerek devlete karşı koymasıyla ortaya çıkmıştır. Safevilerin en önemli isyanlarından biri Şahkulu isyanıdır. Şahkulu, Safevi şeyhi Şah İsmail’in halifesi olarak Anadolu’da Şiiliği yaymaya çalışmış ve Osmanlı yönetimine karşı ayaklanmıştır. Şahkulu isyanı, 1511 yılında Yavuz Sultan Selim tarafından bastırılmıştır.
Şahkulu isyanından sonra Osmanlı Devleti ile Safevi Devleti arasında Çaldıran Savaşı (1514) çıkmıştır. Bu savaşta Yavuz Sultan Selim, Şah İsmail’i yenerek Doğu Anadolu’yu Osmanlı hakimiyetine almıştır. Osmanlı-Safevi ilişkileri 16. ve 17. yüzyıllarda birçok savaş ve antlaşma ile şekillenmiştir. Osmanlı Devleti, Safevilerin saldırılarına karşı Tebriz, Nahcivan, Erivan, Revan ve Bağdat gibi önemli şehirleri ele geçirmiştir. Ancak Safeviler de zaman zaman bu şehirleri geri almaya çalışmıştır. Osmanlı-Safevi sınırı, 1639 yılında imzalanan Kasr-ı Şirin Antlaşması ile belirlenmiştir. Bu antlaşma ile Revan Safevilerde, Bağdat Osmanlı Devleti’nde kalmıştır. Zagros Dağları da iki devlet arasında sınır kabul edilmiştir.
