Safevilerle Osmanlı Devleti arasında yapılan ilk önemli ve büyük savaş, Çaldıran Muharebesi'dir.
Bu savaş, 1514 yılında Yavuz Sultan Selim döneminde, Doğu Anadolu'daki Safevi Şii propagandasının Osmanlı'nın iç güvenliğini tehdit etmesi ve iki devlet arasındaki gerginliğin artması sonucunda gerçekleşmiştir. Çaldıran'da, Osmanlı ordusunun güçlü ateşli silahlar ve düzenli ordu taktikleri sayesinde Şah İsmail komutasındaki Safevi ordusu ağır bir yenilgi almıştır.
Çaldıran Muharebesi, Doğu Anadolu'nun büyük bir kısmının Osmanlı egemenliğine geçmesini sağlamış ve iki devlet arasındaki sınır sorunlarının başlangıcı olarak tarihe geçmiştir. Ayrıca, Şii Safevi tehlikesini geçici olarak ortadan kaldırarak Yavuz Sultan Selim'in dikkatini güneydeki Memlükler üzerine çevirmesine imkân tanımıştır.
